■ 암 세포 엑소좀 파괴하는 면역 치료제 신물질 발굴

 

 

■ 암 세포 엑소좀 파괴하는 면역 치료제 신물질 발굴

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★ 국내 연구진이 종양 세포가 분비하는 엑소좀(exosome)을 인식하고 붕괴시켜 항암 면역 치료 효능을 대폭 높여주는 펩타이드(peptide)를 발굴했다. 한국보건산업진흥원은 성균관대학교 박재형 교수와 조슈아 잭맨 교수 공동 연구팀이 암 세포의 엑소좀(exosome)을 붕괴시켜 기능을 억제하는 펩타이드(peptide)를 기반으로, 면역 관문 억제제의 효능을 크게 향상시키는 병용 치료 기술을 제안했다고 2023년 03월 27일 밝혔다. 펩타이드(peptide)는 아미노산(amino acid)의 중합체로, 크기가 항체 보다 작아 미세 세포 침투력이 높다.

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★ 엑소좀(exosome)은 세포 간의 정보 전달을 위해서 세포에서 분비되는 나노 사이즈(30-200nm)의 이중 지질막 형태로 이뤄진 작은 소포체로, 수용 세포의 증식과 활동에 영향을 미칠 수 있다. 세포 메신저 역할을 하는 것이 엑소좀”(exosome)이다. 엑소좀(exosome)에 함유된 주요 성분은 크게 2가지이다. 첫째, 성장 인자 및 사이토카인(Cytokine)이며, 세포 증식. 상처 치유. 재생, 세포 사멸 억제 등에 관여한다. 둘째, micro-RNA인데, 항염증. 항소양증 등의 역할을 하며, 엑소좀에는 600가지의 micro-RNA가 존재한다.

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★ 3세대 항암제로 부각되고 있는 면역 관문 억제제를 활용한 항암 치료의 경우, 암세포 자체를 공격하던 기존 치료와 달리 체내 면역 체계의 특이성, 기억 능력, 적응력을 강화시켜 다양한 암 종류에 최소한의 부작용으로 장기적인 항암 효과를 볼 수 있다. 다만, 단일 요법으로는 효과를 보이는 환자가 15-45% 정도에 불과하다. 그래서, 여전히 많은 사람들이 치료제의 혜택을 보지 못하고 있는 실정이다. 최근 연구에서는 면역 관문 억제제가 듣지 않는 결정적 요인으로 종양에서 분비되는 엑소좀(exosome)이 주목받고 있다. 종양 유래 엑소좀(exosome)은 면역 세포의 활성을 조절하여 면역 억제성 환경을 조성하는 것으로 알려져 있다. 또한, 종양 분비 엑소좀(exosome) 표면에 PD-L1 (암세포 표면에 과발현되는 단백질)을 발현하고 있어 혈액을 통해 온몸을 순환하면서 세포 독성 T세포의 사멸을 유도하고, 면역 관문 억제제를 중화함으로써 치료제 기능을 저해하는 것으로 보고됐다. 종양 세포(tumor cell)는 엑소좀(exosome)을 이용해서 체내에 투여한 치료제를 무력화하고, 암세포를 공격하는 면역 세포를 비활성화시키는 전략으로 면역 치료에 대항하는 것이다.

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★ 성균관대학교 공동연구진은 종양 유래 엑소좀(exosome)의 기능을 억제할 수 있다면, 면역 관문 억제제의 한계를 극복할 수 있을 거라는 판단 아래, 엑소좀(exosome)을 둘러싼 지질막의 곡률(curvature)을 인식해 결합하고 붕괴시킬 수 있는 "AH-D-펩타이드" (AH-D peptide)를 발굴해냈다. AH-D-펩타이드는 높은 지질막 곡률을 가져서 장력이 충분히 큰 300nm 이하 크기의 나노 사이즈 소포에는 지질막에 결합하고, 공동(pore)을 형성해서 그것을 붕괴시킬 수 있는 성질이 있다. AH-D-펩타이드는 크기가 200nm 이하인 엑소좀(exosome)의 지질막을 붕괴시키는데, 결국 막단백질을 유리시키고, 내부 생리 활성 물질을 방출시켜 종양 세포 엑소좀의 기능을 무력화시킨다. AH-D-펩타이드는 장력이 작은 세포의 지질막은 파괴하지 않고, 장력이 큰 200nm 이하 크기의 종양 유래 엑소좀(exosome)만을 파괴하는 뛰어난 선택성을 보였으며, 특히 종양 미세 환경의 약산성 환경에서 붕괴능이 향상되어 활용도 면에서 범용성 및 안전성이 높은 것으로 나타났다.

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★ 연구진은 발굴한 AH-D-펩타이드가 종양 유래 엑소좀을 붕괴시키며, PD-L1 기능을 효과적으로 억제하고, 이러한 억제 효과가 암 세포를 공격하는 세포 독성 T 세포의 활성화로 이어짐을 확인하였다. 추가적으로 동물 실험을 통해 면역 관문 억제제와 AH-D-펩타이드의 병용 투여를 해본 결과, T 세포 기반의 항암 면역 반응이 유발되는 것을 발견하였으며, 결과적으로 병용 치료시 단일 요법 대비 종양 치료 효과를 대폭 향상시키고, 전이암 생성을 억제할 수 있음을 검증했다.

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★ 성균관대학교 박재형 교수는 "AH-D-펩타이드는 주변 조직의 손상 없이 종양 유래 엑소좀(exosome)을 선택적으로 제거함으로써 치료 효과와 안전성을 동시에 담보할 수 있는 신물질이다. 향후 병용 치료 기술 개발 후속 연구를 통해서 효과성 높은 항암 면역 치료제 개발에 주력하겠다" 라고 밝혔다. 종양 엑소좀(exosome)의 구조적 특성을 이용해 면역 치료용 펩타이드(peptide)를 발굴해낸 이번 연구 성과는 보건복지부 외 과기부, 산업부가 지원하는 범부처 국가신약개발사업단 연구개발과제를 통해 수행됐고, 재료 과학 분야 최고 권위 국제 학술지 네이쳐 머티리얼스(Nature Materials)에 2023년 03월 23일 게재됐다.

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