■ 코로나19 백신, 부작용 적은 백신 개발 열기 후끈

■ 코로나19 백신, 부작용 적은 백신 개발 열기 후끈

 

★ mRNA 백신 (화이자. 모더나), 바이러스 벡터 백신 (아스트라제네카. 얀센) 등의 코로나19 백신은 사람의 몸속으로 들어와서 스파이크 단백질을 만들라는 지시를 내리는 역할을 한다. mRNA 백신 (화이자. 모더나)은 mRNA를 통해 이러한 지시를 전달하고, 바이러스 벡터 백신 (아스트라제네카. 얀센)은 DNA 분자를 통해 지시를 전달한다.

 

● mRNA 백신 개발 국내 바이오 회사, 자체 원천 기술 개발 후끈

 

★ 제넥신(Genexine)은 에스엘백시젠과 공동으로 기존 DNA 백신 플랫폼에 mRNA 복제 및 증폭 시스템을 적용한 하이브리드 백신 기술과 관련한 특허를 출원했다고 2021년 06월 25일 밝혔다. 제넥신과 에스엘백시젠은 'mRNA 복제 및 증폭 기술(Plasmid DNA-based self-amplifying mRNA)이 적용된 코로나 DNA 예방 백신' 기술을 함께 개발하고 공동 특허를 출원했다. DNA 백신과 mRNA 백신은 모두 핵산 기반 백신으로, 직접 감염원을 다루지 않아 비교적 안전성이 우수하고, 저비용으로 신속하게 개발할 수 있다. 제넥신과 에스엘백시젠은 DNA 백신 및 mRNA 백신 두 가지 백신의 단점을 보완한 DNA와 RNA 하이브리드 백신 기술을 개발했다. 체내 주입된 DNA 백신이 mRNA로 전사되는 과정에서 발현된 mRNA가 자체적으로 복제 및 증폭하게 함으로써 비교적 적은 양의 DNA만로 충분한 양의 항원 단백질을 만들 수 있다. DNA 백신의 장점인 높은 안전성은 그대로 유지하면서 mRNA 백신의 장점인 높은 체내 발현율과 면역원성을 더한 백신을 고안했다는 설명이다. 제넥신(Genexine)은 코로나 바이러스의 스파이크(Spike) 항원에 뉴클리오캡시드(NP) 항원을 추가하여 강력하고 폭넓은 T세포 면역 반응을 유도, 변이체까지 방어할 수 있는 백신으로 GX-19N을 개발 중이다. 코로나19(COVID-19)가 매년 발생하는 엔데믹(감염병 주기적 유행)이 되거나 또 다른 팬데믹 발생에 대비하여 DNA 백신 플랫폼의 효능과 생산성을 업그레이드하고 있다. ★ DNA 백신은 세포 내 전달 효율을 높이는 방법으로 전기 천공법(EP)을 도입해 별도의 전달체 없이 세포 안에 전달할 수 있어 보다 높은 안전성을 자랑한다. 하지만, DNA 백신은 mRNA 백신보다 상대적으로 원재료 투입량이 많다는 단점이 있다. ★ mRNA 백신은 mRNA 자체를 지질 나노 입자(LNP) 등 전달체와 함께 주입해 체내 세포가 항원 단백질을 만들게 하는 원리이다. mRNA는 작은 충격에도 비교적 잘 깨질 수 있는 구조로 냉동 보관 등 운송과 관리의 어려움이 있다. 또한, 전달체로 인한 간 독성이나 아나필락시스, 심근염 등 부작용 발생 가능성이 단점으로 지적된다.

 

★ 큐라티스(quratis) 바이오는 국내 최초로 식품의약품안전처로부터 mRNA 코로나19 백신 임상1상을 승인받았다. 큐라티스(quratis)가 개발중인 mRNA 기반 코로나 백신 후보물질은 ‘QTP104’이다. 이는 코로나 바이러스의 스파이크 단백질을 코딩하는 self-replicating(자기복제) mRNA라고 할 수 있다. 쉽게 말해 기존의 mRNA 백신의 앞에 복제를 할 수 있는 것을 붙인 것으로 repRNA라고 한다. 한 마디로 차세대 mRNA 백신인 것이다. repRNA는 세포 내로 들어가서 자기 복제를 하게 되는데, 훨씬 적은 양으로 동일한 효과를 얻게 되는 것이다. 예를 들면, 모더나 백신은 약효를 위해서 100㎍ mRNA 투여량이 필요한 반면, 큐라티스(quratis)의 repRNA는 5배에서 50배 정도 적게 투여해도 비슷한 수준의 항원을 생산할 수 있게 된다. 특히 mRNA백신 중요 특허 확보와 관련해 조관구 큐라티스 대표는 “LIONs (Lipid Inorganic Nanoparticles, 지질 무기질 나노 입자)라는 형태인 LNP 물질을 별도로 특허까지 보유하고 있다. 한 단계 더 진보된 LNP 물질이며, 기존 제조 기술 특허에 문제가 되지 않는다” 라고 말했다. 또한, "repRNA는 말 그대로 세포 내 존재하는 유리딘을 이용해 mRNA를 증폭한다. 이렇게 자연산 유리딘으로 만들어진 mRNA가 단백질 생성을 유도하기 때문에 기존 특허 물질인 메틸수도유리딘 사용이 필요없다" 라고 강조했다. 큐라티스(quratis)는 mRNA 백신 개발에 중요한 특허를 모두 확보한 셈이다.

 

★ 코스닥 상장사 올릭스(OliX) 자회사 엠큐렉스(mCureX)는 중요한 mRNA 백신 관련 원천 특허인 분자 구조 설계 기술을 국내 최초이자 유일하게 확보했다. 엠큐렉스(mCureX)는 mRNA 백신의 핵심 기술이자 두가지 특허 중 하나인 메틸수도유리딘에 대한 회피 기술 확보에 성공했다. 다만, 특허를 등록하면, 기술이 공개되기 때문에 엠큐렉스(mCureX)는 당분간 극비로 기술 개발을 진행할 계획이다.

 

★ 아이진(Eyegene)은 mRNA 백신 후보 물질 ‘EG-COVID’에 대한 국내 임상 1·2a상 시험 계획을 제출하고 승인을 기다리고 있는 상황이다. 아이진 측은 mRNA 플랫폼만 같을 뿐 화이자, 모더나와 다른 전달체를 사용하고 있다. 모더나. 화이자 등은 감염병 예방 목적이 아닌 항암 백신으로 mRNA 플랫폼 기술을 개발했다. 모더나. 화이자 등은 약물 전달체로 지질나노입자(LNP)를 사용하는데, LNP에는 폴리에틸렌글라이콜(PEG) 성분이 포함되어 있어서 낮은 확률이라도 전신 알레르기 반응인 아나필락시스 가능성을 배제할 수 없다. 화이자. 모더나가 mRNA 전달체로 ‘LNP(지방 나노입자)’를 사용하고, 아이진(Eyegene)은 ‘양이온성 리포솜(liposome)’을 사용한다. 화이자. 모더나가 LNP로 RNA를 감싸서 안정적으로 이동할 수 있게 한다면, 아이진은 양이온성 리포솜은 RNA가 가진 음(-)의 성질을 이용하여 mRNA와 결합이 잘되도록 했다. LNP는 항암제 등에 사용되는 PEG(폴리에틸렌 글라이코)를 이용하여 만드는데, 이 물질은 인체에 주입된 물질이 인체에 오래 남아있을 수 있게 도와주는 역할을 한다. 원래, 화이자. 모더나 mRNA 백신은 암 치료의 목적으로 개발됐기 때문에 오래 신체에 남아 작용해야 유리하기 때문에 이 물질을 사용하여 왔다. 그런데, 최근 이 물질이 화이자나 모더나 백신의 드물게 나타나는 아나필락시스(알레르기 반응) 원인으로도 추정된다. 반면, 아이진(Eyegene)의 양이온성 리포솜(liposome)을 사용한 백신은 주사 부위에만 물질이 남기 때문에 부작용이 적다. LNP를 사용하려면, 영하 20-70℃에서 보관해야 하지만, 양이온성 리포솜(liposome)은 동결 건조를 할 수 있어 영상 2-8℃, 최대 29개월까지 보관할 수 있다. 아이진은 양이온성 리포좀 특허를 갖고 있다.

 

★ 셀트리온(Celltrion)은 가장 먼저 mRNA 백신 관련 기술을 가지고 있는 미국 기업과의 기술 제휴를 택했다. 셀트리온은 2021SUS 08월 04일 미국 트라이링크 바이오테크놀로지사와 계약을 체결하고 차세대 mRNA 백신 플랫폼 개발에 착수했다고 밝혔다. 트라이링크는 미국 샌디에이고에 위치한 mRNA 플랫폼 기반 위탁 개발 및 생산 업체(CDMO)이다. mRNA 백신 개발에 필수적인 고유의 백터 및 3세대 캐핑 기술(클린캡, CleanCap)을 보유하고 있으며, 임상 물질과 함께 기술 이전을 제공할 수 있는 역량을 갖춘 회사이다. 트라이링크는 항원 서열 검증과 함께 독자적인 캐핑 기술 등을 활용해 셀트리온에 임상1상과 2상을 진행할 수 있는 물질을 생산해 공급할 예정이다. 또한, 트라이링크는 GMP 생산이 가능한 주형 벡터 및 mRNA 공정 기술을 셀트리온에 제공한다. 셀트리온은 이를 활용하여 차세대 백신을 독자적으로 개발한다. 셀트리온 관계자는 "아직 mRNA 백신 개발과 관련해 초기 단계지만, 향후 특허를 회피한 벡터 개발과 함께 핵산 및 캐핑 개량 연구를 통해 원천 기술을 확보하고, mRNA 공정 설비 구축을 통해 대규모 임상3상 물질 생산을 자체적으로 진행할 계획이다" 라고 말했다.

 

★ SK바이오사이언스는 “재조합 백신”을 개발하고 있다. 2-8℃ 냉장 조건에서 보관할 수 있기 때문에 저개발국에서도 접근성을 확보할 수 있을 것으로 보인다. 백신 접종시 일반적으로 나타나는 피로, 근육통 등등 이상 사례 이외의 특별한 부작용은 없었다. 2022년 상반기 상용화를 목표로 하고 있으며, 국산 백신 수억회 분량이 전세계에 공급될 전망이다. 유전자 재조합 기술을 이용하여 코로나19 바이러스의 표면항원 단백질을 주입하여 면역 반응을 유도하는 “재조합 백신”이다. 임상 1상 중간 분석 결과, 모든 백신 접종자에게서 중화 항체가 100% 생성됐으며, 완치자 혈청 패널보다 5배 이상의 높은 항체 수치를 나타냈다. ★ 유바이오로직스(Eubiologics)는 “재조합 백신”을 개발 중이다. 백신 투여 후에 발열, 근육통 등의 이상 반응 정도는 없거나 매우 경미한 수준이었다. 예측된 중대한 이상 반응 및 즉각적 이상 반응은 발생하지 않았다. 2022년 2분기 출시를 목표로 하고 있다. ★ HK이노엔(HK inno.N)은 “재조합 백신”을 개발하고 있다. 표면 항원 단백질의 N-말단 부위에 세포 투과 펩타이드(CPP)를 추가로 발현시켜서 세포 내로 단백질이 잘 전달될 수 있도록 만든 것이 특징이다. ★ 셀리드(Cellid)는 1회 접종으로 예방 접종 완료되는 “바이러스 벡터 백신”을 개발 중이다. ★ 진원(GeneOne) 생명과학은 “DNA 백신”을 개발 중이다. 2021년말에는 3상에 진입하는 것을 목표로 하고 있다.

 

● mRNA 백신, 다국적 제약사의 총성 없는 전쟁터

 

미국 제약업체 화이자. 모더나가 최근 유럽연합(EU)에 공급하는 코로나19 백신 가격을 인상했다. 미국과 WHO(세계보건기구) 등이 코로나19 백신의 지재권 면제를 추진해왔지만, 백신 제조사들을 수익 감소 등을 이유로 적극 반대해왔다. 2021년 델타 변이 코로나19 바이러스까지 확산되면서 추가 접종(부스터 샷)에 필요한 백신 추가 확보도 예상됨에 따라 화이자. 모더나 mRNA 백신의 몸값은 더욱 높아질 전망이다. 때문에 글로벌 제약기업들은 서둘러 mRNA 백신 개발에 나섰지만, 쉽지 않은 상황이다. mRNA 백신은 관련 특허만 300가지 이상으로 백신 개발에 성공했다고 하더라도 특허 회피를 해야 하는 문제가 있다. 그래서, 백신 개발보다는 원천 기술을 보유한 기업 인수를 통해 시장에 발을 들인다. 실제로 프랑스 제약기업 사노피는 코로나19 mRNA 백신을 공동 개발하던 기업 인수에 나섰다. 사노피는 미국의 mRNA 기업인 트랜스레이트 바이오를 32억 달러(한화 약 3조 6,800억원)에 인수하기로 했다. 사노피는 글로벌 백신 선두 기업이지만, 코로나19 백신 개발에서는 화이자, 아스트라제네카, 얀센, 모더나 등에 속도가 밀렸다. 이번 인수로 사노피는 mRNA 백신 개발에 집중할 것으로 보인다. 2021년 mRNA 백신 시장 규모는 640억 달러(한화 약 72조원)에 이를 것으로 전망되고 있다. 연평균 11.9% 증가하여 2027년에는 1270억 달러(약 144조원)에 이를 것으로 보인다.

 

● 얽히고 설킨 mRNA 백신 특허, 향후 개발에 있어 걸림돌 될 수도

 

mRNA 백신은 왜 개발을 하기 힘든 것일까? 현재 급속도로 관심을 받고 있는 'mRNA 백신'의 경우 굉장히 첨예한 특허 관계가 얽혀있다. ★ 현재 상용화된 mRNA 백신의 핵심 기술이자 특허는 2가지이다. 백신을 감싸는 ‘겉’ 물질인 지질 나노 입자(LNP), mRNA ‘안’을 설계하는 메틸수도유리딘이다. 화이자와 모더나는 두 기술 모두 원천 특허 기업으로부터 들여왔다. ★ 첫째, mRNA 백신 '안'을 제조하는 데 필요한 메틸수도유리딘 원천 특허를 셀스크립트가 보유하고 있다. 우리 몸은 mRNA를 침입자로 인식하여 공격하는데, 이 과정에서 과도한 면역 반응 부작용이 발생한다. 이 과정에서 셀스크립트의 특허가 인체에서 mRNA 백신을 침입자로 인식하지 못하게 하는 것이다. 모더나와 화이자는 셀스크립트 특허를 통해여 RNA의 4가지 염기서열 중 하나인 유리딘을 ‘메틸수도유리딘’으로 바꾸면서 이 면역 반응 부작용 문제를 해결했다. 이 기술은 앞서 2005년 미국 펜실베이니아대학 연구진이 개발했으며, 특허 실시권을 mRNA 리보 테라퓨틱스(RiboTherapeutics)에 넘겼고, 이 회사는 계열사 셀스크립트에 특허 재실시권을 전달했다. 셀스크립트는 이를 다시 모더나와 화이자 공동 개발사인 바이오엔테크에 이전했다. ★ 둘째, mRNA 백신 개발의 두 번째 핵심으로 꼽히는 지질 나노 입자(LNP) 기술이다. mRNA는 핵 안에 있는 DNA의 유전 정보를 해독하여 세포질 안의 리보솜(ribosome)에 전달하는 핵산으로 온도. 화학물질 등 외부 환경에 매우 취약한 특징을 갖는다. 특히, 체내에는 수많은 RNA 분해 효소가 있어서 쉽게 변형·분해될 수 있다. 지질 나노 입자(LNP) 플랫폼 기술은 mRNA 등 유전자 물질을 지질 나노 입자로 감싸 생체 내에 안정적으로 도달할 수 있게 돕는 '약물 전달체' 역할을 한다. 미국 ‘아뷰투스’와 영국 ‘제네반트’ 등이 사실상 독점하고 있다. mRNA 백신의 경우, 원천 기술이 필요한 분야일뿐 만 아니라 관련 특허만도 수백가지에 이르고 있다.

 

● 정부의 적극적인 지원 필요, 특허 심사 기간, 2개월로 대폭 줄어

 

mRNA 백신 개발 국내사 관계자들은 아직은 초기 단계지만 향후 안정적인 개발을 위해선 정부의 적극적인 지원이필요하다. 정부가 mRNA 백신을 먼저 개발한 화이자. 바이오엔테크. 모더나의 촘촘한 특허를 회피할 수 있는 전략과 mRNA 설계. 전달체. 생산. 임상 시험 등등을 지원해주는 전략이 필요하다. 특히 "화이자나 모더나가 출원한 mRNA 백신 관련 특허 맵을 분석하고 이를 회피하는 전략이 mRNA 백신 플랫폼 국산화의 관건이다. 결국 특허와 관련해 특허청과의 긴밀한 협력이 필요하다. 특히 특허 관련 지원도 중요하지만, 궁극적으로 백신 개발을 위해 반드시 필요한 임상 인원 확보도 정부의 지원이 필요하다. 3만명의 임상 시험을 하려면, 검사비와 참여비 등 천문학적인 비용이 필요하다. 이를 민간 기업 차원에서 해결하기는 어렵고, 정부의 재정적인 지원이 절실한 부분이다. 최근 백신을 접종률이 높아지고 있는 상황에서 정상적인 임상 시험은 어렵다. 비교 임상에서도 4,000명의 피험자가 필요하고, 이중 10%를 국내에서 모집할 것으로 알고 있는데, 나머지 해외에서 피험자 모집시 전폭적인 지원이 필요하다. 특허청은 2021년 07월 23일부터 코로나19 백신을 개발하거나 생산하는 기업이 출원하는 특허는 우선 심사하는 제도를 시행 중이다. 이 제도를 활용하면, 평균 14개월이 걸리던 특허 심사 기간이 2개월로 대폭 줄어든다. 특허청에서 2021년 07월 mRNA백신과 관련한 개략적 분석을 통해 200여개의 기관을 대상으로 특허 설명회를 했다. 특허 분석과 회피 전략을 동시에 마련하여 연구 단계부터 기존 특허를 회피할 수 있는 연구를 할 수 있도록 지원할 계획이다.

 

● 왜 mRNA인가? mRNA, 새로운 유전자 치료제로 가능

 

mRNA 연구 개발은 더 큰 카테고리인 RNA와 연관이 있다. 개인마다 다른, 고유의 유전 정보와 필요한 단백질 정보를 가지고 있는 DNA를 복사하여 단백질을 만드는 기관에 전달하는 것이 RNA이다. 그리고, DNA의 설계 도면을 공장에 전달하는 역할을 담당하는 것이 바로 mRNA이다. 기초과학연구원에 따르면, RNA의 다양한 능력은 '생명 현상의 조절자'라고 요약할 수 있다. 현재 DNA와 단백질이 담당하는 기능이 RNA에 여전히 남아 있다. 따라서, 생명의 기원이 되는 지구 역사상 첫 유전 물질이 DNA보다 RNA일 가능성이 크다고 추정하는 과학자들도 많다. 생명 현상 유지에 필요한 유전과 효소 기능의 대부분을 DNA와 단백질에 넘기고, RNA는 조절 작용에 집중하고 있는 셈이다. 이런 기능의 중요성 때문에 RNA는 코로나19 뿐 아니라 다음의 또다른 펜데믹, 그리고 나아가 새로운 유전자 치료제로 확장될 가능성이 있는 것으로 밝혀졌다. 실제 바이오제약업계 연구자들은 RNA의 새로운 성질과 기능을 탐색해내면서, 기존 패러다임을 바꿀 강력한 치료제 후보가 될 것이라 기대한다. RNA는 인공적인 합성과 설계가 비교적 용이하다. 불안정하다는 약점만 해결한다면 약물이나 백신으로 개발하기 쉽다. 그래서, 앞으로 더욱 다양한 약물과 백신 개발에 대한 후속 연구들이 이어질 것으로 기대되며, 암도 RNA에서 치료의 희망을 찾을 수 있다는 것이다. 또한, 진단 기술도 한 단계 끌어올릴 수 있을 것으로 기대된다. 세포는 저마다 특이한 RNA를 생성하는데, 어떤 RNA가 얼마나 발생하는지 알 수 있다면 세포 상태를 확인할 수 있다. 미래에는 RNA 진단을 통해 암의 징후나 그밖의 불치병에 대해서도 미리 포착할 수 있을 것으로 보인다.

 

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